论文题目：Structural basis for differential inhibition of eukaryotic ribosomes by Tigecycline

期刊名称：Nature Communications

成果所有人：程净东

论文发表时间：2024年06月20日

致谢平台或仪器：冷冻电镜和上医平台

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该研究揭示，在临床相关浓度下，替加环素不仅能够抑制A位点tRNA的结合，还能直接抑制线粒体55S核糖体的肽酰转移中心。相比之下，替加环素对细胞质内的80S核糖体没有抑制作用。

该研究利用冷冻电镜（cryo-EM）技术，成功解析了替加环素与人类线粒体55S、39S核糖体以及细胞质80S核糖体复合物的高分辨率结构。在临床相关浓度下，替加环素能够高效地靶向人类55S线粒体核糖体，通过阻碍A位点tRNA的结合和直接阻断肽酰转移中心（PTC），从而抑制线粒体蛋白质的合成。这种作用在结构上与细菌70S核糖体的抑制机制有所不同，揭示了替加环素对真核细胞核糖体具有特异性的抑制模式。与此同时，生理浓度的替加环素并不会对人80S核糖体的功能造成显著影响，这也解释了其在抗肿瘤领域的潜力，即高度依赖线粒体功能的肿瘤细胞相比正常细胞对替加环素更为敏感。虽然在临床浓度下替加环素并不会抑制细胞质80S核糖体，但他们观察到，在高浓度条件下，替加环素能够在人类和酵母的80S核糖体上识别并结合到另一个保守位点，这一结合可能限制了L1茎部的运动，从而影响核糖体功能。

本研究的结论不仅为理解替加环素的抗菌和抗肿瘤活性提供了分子层面的解析，并且增进了我们对抗生素作用机制的理解，还为未来药物设计和治疗策略的开发提供了新方向。