论文题目：NSUN5/TET2-directed chromatin-associated RNA modification of 5-methylcytosine to 5-hydroxymethylcytosine governs glioma immune evasion

期刊名称：PNAS

成果所有人：束敏峰（基础医学院）

论文发表时间：2024年02月28日

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脑肿瘤一直是治疗上的难题。其中恶性胶质瘤（Malignant glioma）是成人中最常见和最恶性的原发性脑肿瘤，占所有原发性脑肿瘤的60%。手术难以完全切除，放疗可能会对患者的神经中枢造成损伤，导致放射性痴呆等后遗症。此外，98%的化疗药物和几乎所有蛋白类药物都未能显示出疗效。该病具有极易复发、极易耐药和预后极差等三大特点，严重威胁着人类的生命健康。近年来，虽然肿瘤免疫治疗对多种类型的肿瘤显示出了令人期待的治疗效果，但胶质瘤对免疫治疗的应答率较低。其根本原因在于胶质瘤处于复杂的肿瘤免疫抑制微环境，即“冷”肿瘤。胶质瘤免疫微环境（TME）与其他实体瘤不同之处在于，其主要由髓系来源的免疫细胞构成，其中最具代表性的是肿瘤相关中性粒细胞（TANs）和肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）。

束敏峰团队在前期研究中系统揭示了胶质瘤相关中性粒细胞炎性死亡（NETosis）促进胶质瘤免疫逃逸和导致溶瘤单纯疱疹病毒（oHSV-1）治疗耐药的机制（详见Nature Communications，2024 Jan 2;15(1):131.）。在本项研究中，研究者将目光转向另一种髓系来源的免疫细胞TAMs。TAMs能够调控肿瘤生长、血管生成、免疫调节和化疗的耐药性，在胶质瘤的发生和发展中发挥关键作用。胶质瘤细胞容易发生免疫逃逸，其特征是肿瘤细胞表面高水平表达一种免疫抑制信号分子CD47。CD47与巨噬细胞表面信号调节蛋白α（SIRPα）结合，启动抑制性信号通路，导致胶质瘤细胞逃避巨噬细胞的吞噬作用。因此，针对CD47信号通路的治疗策略可以促进胶质瘤内巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，为抗肿瘤治疗提供了可行的免疫靶点（Veillette & Chen, 2018）。异柠檬酸脱氢酶（IDH）基因突变被认为是胶质瘤发病早期发生的重要事件，可用于判断胶质瘤手术切除范围和患者的预后。柠檬酸脱氢酶1（IDH1）突变常见于2级或3级胶质瘤和继发性胶质母细胞瘤中（Sesanto et al., 2021）。大多数IDH突变发生在IDH1精氨酸132（R132）残基或IDH2精氨酸172（R172）残基上。当IDH1和IDH2催化异柠檬酸盐氧化脱羧形成α-酮戊二酸（α-KG）时，IDH1和IDH2突变将α-KG转化为2-羟基戊二酸（2-HG）。肿瘤代谢产物2-HG的积累会引起表观遗传层面上的改变，导致基因组呈现高度甲基化水平，从而抑制α-KG依赖性酶的活性（Rahme et al., 2023）。IDH1突变的神经胶质瘤患者对免疫治疗表现出更高的抵抗力。因此，临床迫切需要一种针对IDH1突变的胶质瘤患者的靶向抑制剂，结合免疫治疗，以更有效地激活胶质瘤的“冷”微环境，从而发挥肿瘤杀伤作用。