论文题目：G Protein-Coupled Receptor Kinase 3 Exacerbates Diabetic Heart Injuries Through Direct Phosphorylation of Cannabinoid Receptor 2 in Humans and Mice

期刊名称：Circulation

成果所有人：李立亮课题组

论文发表时间：2025年08月07日

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该研究通过人体样本、动物模型、原代心肌细胞等发现GRK家族6个成员（GRK1-6）在高糖处理的多个细胞类型中均有不同程度的表达变化。分别下敲心肌GRK1-6后，发现高糖引起的多种心肌损伤形式在GRK3下敲组被最大程度地逆转。进一步构建心肌细胞特异性敲除GRK3的细胞株，发现敲除GRK3确实显著缓解了糖尿病心肌损伤，且心肌GRK3表达水平与糖尿病心肌损伤程度呈显著正相关。进一步揭示了高血糖通过抑制转录因子YY1，触发GRK3在心肌细胞中异常高表达。GRK3直接磷酸化心脏保护性受体CB2R，导致其内吞降解，双管齐下加剧心脏纤维化、炎症和功能衰竭。这一全新机制为药物研发开辟道路——团队成功筛选出GRK3高效抑制剂异绿原酸A（ICQA），动物实验证实其能精准阻断GRK3且无副作用，为糖尿病心脏损伤带来治疗曙光。