论文题目：Structural insights into spliceosome fidelity: DHX35–GPATCH1- mediated rejection of aberrant splicing substrates

期刊名称：Cell Research

成果所有人：程净东

论文发表时间：2025年02月28日

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由剪接体催化的mRNA剪接是所有真核生物基因表达中的关键步骤之一。为了确保剪接过程的精准性，剪接体需要识别并及时丢弃异常的剪接底物。虽然已有多个因子被报道参与这一质量控制过程，但剪接质量控制的具体分子机制仍然未知。本研究首次鉴定并揭示了剪接过程中DHX35-GPATCH1参与识别及丢弃异常剪接底物的质量控制的机制。本研究借助冷冻电镜技术，鉴定并解析了嗜热毛壳菌中处于质量控制状态的剪接体B*Q复合物的高分辨率结构，此类复合物由于5’剪接位点异常凸起的构象而被阻滞在催化激活状态，但是尚未完成第一次剪切反应。当剪接体遇到5’剪接位点构象异常的底物时，G-patch蛋白GPATCH1会识别异常位点，并招募RNA解旋酶DHX35至剪接体的核心。DHX35通过解离U2 snRNA与分支位点形成的RNA双螺旋，阻断错误剪接进程；同时，解离因子DHX15(Prp43)解旋酶被招募到U6 snRNA末端，促进错误剪接体的解离。两种解旋酶的协同作用，确保了异常剪接体被精准识别并高效清除，从而维持基因剪接的保真性。本研究确定了DHX35及其激活蛋白GPATCH1是此类质量控制过程中的关键蛋白，这也是首次在结构中证实了DHX35的底物是U2 snRNA。研究结合结构信息和生化实验结果，揭示了两种RNA解旋酶通过协同合作来驱动含有异常剪接底物的剪接体进行解离来维持剪接保真度的质量控制机制。本工作填补了剪接体质量控制研究领域的空白，为理解基因表达调控提供了新的视角。