论文题目：NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis

期刊名称：Nature Metabolism

成果所有人：雷群英

论文发表时间：2025年01月03日

致谢平台或仪器：未提供

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于2025年1月3日雷群英课题组在nature metabolism上发表了题为《NUFIP1 integrates amino acid sensing and DNA damage response to maintain the intestinal homeostasis》的论文。肠道稳态的维持依赖于精准的代谢物感知与DNA完整性调控，然而二者间的直接联系与整合机制尚不明确。本研究旨在探索特定氨基酸信号如何直接影响DNA损伤应答（DDR）通路，从而在生理与应激条件下守护肠道上皮完整性。核心是整合代谢组学与蛋白质组学分析，以系统揭示代谢信号至基因组稳定性维护的分子桥梁。我们运用液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）平台，开展了以下关键工作：定量检测肠道类器官及组织在氨基酸剥夺或刺激下的细胞内特定氨基酸及其衍生物的动态变化，精准捕捉代谢输入信号。利用LC-MS/MS进行大规模蛋白质定量，并聚焦于蛋白质磷酸化修饰。通过比较不同氨基酸状态下的蛋白质组与磷酸化修饰组，我们成功识别出DNA损伤应答通路中发生显著变化的枢纽蛋白。将代谢物变化数据与蛋白质/磷酸化修饰谱进行关联分析，构建了“氨基酸信号—蛋白质功能调控—下游细胞应答”的因果网络。通过上述多组学技术联用，我们锁定NUFIP1蛋白为关键整合因子。LC-MS/MS驱动的代谢组学数据表明，特定氨基酸的可用性直接影响了细胞内代谢状态。同时，蛋白质组学数据揭示，氨基酸匮乏导致NUFIP1发生特定的磷酸化修饰，并使其从核内定位发生改变。进一步的机制研究表明，NUFIP1在氨基酸充足时，通过促进染色质重塑复合体的组装，辅助DNA损伤修复蛋白高效招募至损伤位点；而在氨基酸缺乏时，修饰改变的NUFIP1则脱离染色质，导致DDR信号减弱，最终引发肠道干细胞基因组不稳定和稳态失衡。本研究是运用液相色谱-质谱技术驱动多组学整合研究的典范。通过LC-MS/MS对代谢物和蛋白质的精准、同步解析，我们首次揭示了NUFIP1作为“代谢传感器”直接沟通氨基酸可利用性与DNA损伤修复的全新机制，为理解代谢环境调控细胞基因组稳定性、维持组织稳态提供了原创性理论框架。该成果发表于《自然·代谢》（Nature Metabolism），不仅证明了多组学整合策略在解析复杂生物学问题中的强大威力，也为靶向代谢-DDR轴干预肠道相关疾病（如炎症性肠病、癌症）提供了潜在新靶点。