论文题目：Direct circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA interaction regulates cell proliferation and cancer progression

期刊名称：Nature communications

成果所有人：杨力

论文发表时间：2025年09月29日

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报道了一种可变环化产生的环形RNA-circMAN1A2(2,3,4,5)在肿瘤样本中的高表达，并揭示其通过RNA-RNA互作参与调控结直肠癌发展的机制。该研究首先在多种细胞和组织中系统描绘了circRNAs的可变环化表达谱，在每个可变环化的基因位点鉴定到了一个主要表达的环形RNA (predominantly expressed circular RNAs, pe-circRNAs)。通过比较正常和结直肠癌组织中pe-circRNAs的表达，研究发现MAN1A2基因位点产生的pe-circMAN1A2(2,3,4,5)在结直肠癌组织中显著高表达，而其在其它癌种样本中的广谱性高表达提示其功能的重要性。后续功能研究发现，敲低circMAN1A2(2,3,4,5)导致着丝粒相关蛋白CENPB的下调，进而引起染色质不稳定和细胞周期阻滞、并抑制结直肠癌细胞增殖。进一步的小鼠皮下和原位结直肠癌模型也表明敲低circMAN1A2(2,3,4,5)可抑制结直肠癌的发展。深入的机制研究发现，circMAN1A2(2,3,4,5)一方面与影响mRNA稳定性相关的IGF2BP2蛋白有直接相互作用，另一方面也通过其特征的反向剪接（back-splicing junction, BSJ）位点序列与CENPB mRNA的3'非翻译区直接结合，进而增强IGF2BP2介导的CENPBmRNA的稳定性，促进直肠癌的发展。因此，在小鼠皮下模型中利用锁核苷酸靶向circMAN1A2(2,3,4,5) BSJ位点可封闭circMAN1A2(2,3,4,5)-CENPB mRNA的直接相互作用，并抑制肿瘤的生长。综上，该研究系统描绘了细胞和组织中可变环化的全景图谱，阐明了可变环化产生的pe-circRNA在肿瘤发生发展过程中的重要角色，为利用环形RNA作为分子靶标治疗相关肿瘤疾病提供了新的思路和理论基础。