论文题目：Translation of GGC repeats into a toxic polyglycine protein in oculopharyngodistal myopathy type 2

期刊名称：Brain

成果所有人：华山医院-奚剑英课题组

论文发表时间：2025年10月22日

致谢平台或仪器：the Core Facility of Shanghai Medical College, Fudan University

优秀案例分享：

眼咽远端肌病（OPDM）是一组以眼睑下垂、吞咽困难和四肢远端无力为特征的罕见遗传性肌病，我们团队前期发现GIPC1基因5’UTR区GGC异常重复扩增与OPDM2致病相关，然而其核心发病机制尚不明确。因此，该研究重点围绕OPDM2的发病机制展开。在研究过程中，我们团队依托公共技术平台的蛋白质谱系统（LC-MS/MS）与奥林巴斯 VS-200 自动化切片扫描仪，完成了从翻译产物鉴定到组织病理学验证的相关实验，相关仪器条件对研究工作的顺利推进起到了重要支撑作用。通过公共平台的高分辨率蛋白质谱技术，我们在 GFP 免疫纯化后的样本中检测到不同读码框的翻译肽段，证明了 GGC 重复序列通过上游的近同源密码子CTG启动RAN翻译，且主要产生 polyG蛋白。在组织病理层面，我们利用 VS-200 对肌肉组织的免疫组化切片与免疫荧光切片进行全扫描，观察到 OPDM2 患者肌纤维中出现 uGIPC1polyG 阳性包涵体，并与 p62、ubiquitin 共同定位，高分辨率扫描进一步提升了图像获取的稳定性和可比性，为后续量化分析提供了便利。结合细胞模型、iPSC 分化肌管与斑马鱼实验的结果，我们观察到 uGIPC1polyG 与线粒体形态紊乱、核膜结构受损以及细胞增殖能力下降等现象相关，提示其可能在疾病进展中发挥重要作用。

总体而言，公共技术平台的仪器设备帮助我们获得了从分子到组织的多维度证据，使研究得以较为系统地推进，也为进一步理解 OPDM2 的致病机制提供了参考线索。后续我们仍将继续完善实验策略，共同推动疾病机制与潜在干预靶点的深入研究。