论文题目：Glutarimide-derived ionizable lipid enables mRNA lipid nanoparticle vaccines with enhanced safety and immunogenicity

期刊名称：Journal of Controlled Release

成果所有人：高西辉

论文发表时间：2025年12月04日

致谢平台或仪器：Olympus SLIDEVIEW VS200 research slide scanner

优秀案例分享：

本研究聚焦 mRNA 疫苗递送系统的关键技术瓶颈，报道了一种基于戊二酰亚胺的新型可电离脂质 MOP-1 及其构建的 LNP 递送平台，系统阐述了其设计合成、理化特性、安全性及免疫效能。研究背景方面，现有 LNP 基 mRNA 疫苗虽取得临床成功，但存在稳定性不足、剂量依赖性毒性和免疫激活效率欠佳等问题，限制了其广泛应用。戊二酰亚胺作为具有结构可调性的优势药效团，为设计新型可电离脂质提供了理想骨架。基于此，本研究通过模块化合成策略，设计合成了 8 种含戊二酰亚胺核心的可电离脂质（MOP-1 至 MOP-8），通过体外细胞转染、体内生物分布等多维度筛选，确定 MOP-1 为最优候选物。在理化特性与安全性方面，MOP-1-LNP 展现出优异性能：流体力学直径均匀（约 110 nm），包封效率超 90%，4℃储存 45 天仍保持结构稳定；pKa 值为 6.333，处于利于内体逃逸的理想范围；细胞毒性极低，200μM 浓度下细胞存活率达 95%，远优于临床常用的 ALC-0315-LNP。高剂量毒性实验中，MOP-1-LNP 经静脉和皮下注射后，小鼠肝肾功能指标正常，器官无病理损伤，而 ALC-0315-LNP 组出现肝酶显著升高、器官损伤甚至死亡案例，证实其卓越的生物相容性。此外，MOP-1-LNP 具有一定的淋巴结靶向性，腹股沟淋巴结积累量显著高于 ALC-0315-LNP，为疫苗免疫激活提供了优势。在免疫效能评估中，MOP-1-LNP 作为流感 mRNA 疫苗平台表现突出：体外可有效激活树突状细胞，增强 MHC 分子表达和共刺激分子 CD80 表达，促进 IFN-γ 等细胞因子分泌；体内可诱导强烈的体液免疫和细胞免疫应答，包括产生高滴度 HA 特异性抗体和中和抗体，显著激活 CD4 + 和 CD8+T 细胞，尤其是抗原特异性 CD8+T 细胞比例显著高于 ALC-0315-LNP 组。流感病毒攻击实验中，MOP-1-LNP 疫苗组存活率达 90%，体重恢复迅速，肺组织病毒载量接近检测限，肺组织病理结构基本完整，保护效果优于 ALC-0315-LNP。同时，该疫苗维持了优化的细胞因子谱，避免了过度炎症反应，解决了现有 LNP 疫苗的反应原性问题。综上，本研究通过结构创新开发的 MOP-1-LNP 递送系统，成功突破了传统 LNP 在稳定性、安全性和免疫效能方面的多重瓶颈，为 mRNA 疫苗的优化提供了全新解决方案，其在流感疫苗中的成功应用验证了其转化潜力，有望推动预防性和治疗性 mRNA 疫苗的广泛发展。